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恢复活力的T细胞可以增强其对实体瘤的CA纪录

发布时间:2020-09-17 11:40:12 编辑:笔名
恢复活力的T细胞可以增强其对实体瘤的CAR-T免疫治疗效果

作者:Gabrielle

十年前,研究人员宣布开发了一种称为CAR-T(嵌合抗原受体)的癌症免疫疗法,在这类疗法中,患者被重新注入他们自己的经过基因修饰的T细胞,以进行有效地抵抗肿瘤的攻击。尔后,CAR-T方法(统称为“过继T细胞转移”的几种策略之一)作为一种新型的细胞免疫医治工具成为头条新闻,成功地对抗了白血病和淋巴瘤等所谓的“液体癌”。赘瘤和癌被证明对这些方法有更强的抵抗力,部分缘由是工程T细胞一旦浸润肿瘤,就会逐渐失去抗肿瘤能力。免疫学家称这类细胞疲劳T细胞为“疲劳”或“功能障碍”。近日,有研究表明,让T细胞恢复活力可以增强对实体瘤的CAR-T免疫医治效果。

为了弄清楚缘由,拉荷亚免疫学研究所(LJI)的研究人员Anjana Rao博士和Patrick Hogan博士在过去几年发表了一系列论文,报告称,一种调理基因表达的转录因子,称为NFAT,会启动“下游”基因,削弱T细胞对肿瘤的反应,从而影响T细胞对肿瘤的抵抗能力。其中一组下游基因编码转录因子称为NR4A,之前的研究生Joyce Chen显示,肿瘤浸润的CAR-T细胞中NR4A蛋白的基因消除改进了肿瘤排挤反应。然而,与NFAT和NR4A合作的其他蛋白仍然未知。

现在,一篇由Rao和Hogan实验室发表在的《美国国家科学院院院刊》(PNAS)在线版上的论文提供了一份更完整的参与广泛基因表达网络的参与者名单,该网络建立并保持T细胞衰竭。这项研究采用了一个小鼠模型来证明基因上消除占同期房产开发贷款增量的50.1%两个新的因素,即TOX和TOX2,也可以提高CAR-T模型中“实体”黑色素瘤的根除率。这项研究表明,对患者的靶向NR4A和毒性因子进行类似的干预可能会将基于CAR-T的免疫医治扩展到实体肿瘤。

该研究组首先比较了正常T细胞和“耗尽”T细胞样本中的基因表达谱,寻觅与NR4A同时上调的因子,作为T细胞功能障碍的共同共谋者。我们发现,两种DNA结合蛋白(称为TOX和TOX2)与NR4A转录因子一直高度表达,”Rao实验室博士后兼该研究作者Hyungseok Seo博士说。这1发现表明,NFAT或NR4A等因素可能控制毒物的表达。”

然后,研究小组首先给动物接种黑色素瘤肿瘤细胞以建立肿瘤,然后在一周后给小鼠注射两组T细胞中的一组:一组来自正常小鼠的“比较”样本,另外一组来自基因工程小鼠的样本,该小鼠在T细胞中缺少毒性和TOX2表达。

值得注意的是,与正常小鼠相比,输注了缺少毒性的CAR-T细胞的小鼠黑色素瘤的回归更为强劲。另外,用缺少毒性的CAR-T细胞治疗的小鼠的存活率显著提高,这表明毒性因子的丧失可以对抗T细胞的衰竭,并使T细胞更有效地破坏肿瘤细胞。

另外的分析致使研究者走上了一条以尽人皆知的免疫对手为终点的道路。研究人员发现,毒性因子与NFAT和NR4A共同作用,增进一种叫做PD-1的抑制性受体的表达,这类抑制性受体修饰耗尽的T细胞表面,并发送免疫抑制信号。

PD-1被许多被称为检查点抑制剂的单克隆抗体所阻断,这些抗体能对抗免疫抑制并激活先天性抗癌免疫反应。Pd-1上的TOX、NFAT和NR4A的趋同使其具有份子和免疫意义,并使其成为细胞和抗体免疫治疗方法的趋同点。

SEO说:“目前,CAR-T细胞疗法在白血病和淋巴瘤等“液体肿瘤”患者身上显示出惊人的效果。”但对T细胞衰竭的实体瘤患者,它们依然不能很好地发挥作用。如果我们可以通过用小份子治疗汽车T细胞来抑制毒性或NR4A,这类策略可能会对实体癌(如黑色素瘤)显示出很强的医治效果。”

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